本次分享會主要由ICH組織簡介、ICH M7(R2)導則解讀、ICH M7(R2)導則下的QSAR應用要求和"關注隊列(CoC)"物質(zhì)應對策略四大部分組成。

? 適用范圍

 ◆新原料藥和新制劑

適用于新原料藥和新制劑臨床研究和后續(xù)上市申報階段。

◆藥品上市后相關信息變更

◇ 變更了原料藥合成工藝，導致產(chǎn)生了新雜質(zhì)或提高了已有雜質(zhì)限度；

◇ 變更了處方、組分或生產(chǎn)工藝，導致產(chǎn)生了新降解產(chǎn)物或提高了已有降解產(chǎn)物限度；

◇ 變更了適應癥或給藥方案，顯著影響了可接受的致癌風險水平。

? 雜質(zhì)評估條件

應對原料藥合成和貯藏期間以及制劑生產(chǎn)和貯藏期間實際產(chǎn)生的和潛在的雜質(zhì)進行評估。

◆ 實際雜質(zhì)

◇ 在原料藥合成和貯藏期間實際產(chǎn)生的雜質(zhì)，其水平超過 ICH Q3A 所述的鑒定限度，需要進行評估；

◇ 在制劑生產(chǎn)和貯藏期間實際產(chǎn)生的雜質(zhì)，其水平超過 ICH Q3B 所述的鑒定限度，需要進行評估。

◆ 潛在雜質(zhì)

◇ 原料藥合成過程中結構已知的潛在雜質(zhì)（起始原料到原料藥的合成路線中的起始物料、試劑和中間體）；

◇ 原料藥和制劑降解過程中結構已知的潛在雜質(zhì)（加速穩(wěn)定性研究和驗證性光穩(wěn)定性研究中產(chǎn)生的高于鑒定限度的雜質(zhì)）。

? 雜質(zhì)的分類與控制措施

根據(jù)ICH M7關于雜質(zhì)分類和控制策略，通過檢索物質(zhì)的致癌性/致突變性數(shù)據(jù)或利用QSAR將物質(zhì)分成五類進行控制。

目前QSAR已在風險評估、藥物開發(fā)和監(jiān)管決策等領域中發(fā)揮著重要的作用。對于目前沒有致突變性或致癌性研究數(shù)據(jù)的雜質(zhì)，可采用QSAR方法對其致突變性進行評估，毒性終點通常為細菌回復突變試驗（Ames）。

? 專家規(guī)則模型?

◆ 由領域專家根據(jù)其經(jīng)驗和知識制定的；

◆ 通常基于已知的活性數(shù)據(jù)和分子結構信息，具有較好的可解釋性；

◆ 專家規(guī)則通常具有一定的主觀性。

? 統(tǒng)計學模型

◆ 基于大量的數(shù)據(jù)和統(tǒng)計分析制定；

◆ 通常采用客觀的評估指標，如回歸系數(shù)、p值等；

◆ 通常提供更客觀的預測結果，但往往模型可解釋性較低。

? 可靠的QSAR模型

無論是專家規(guī)則方法還是統(tǒng)計學方法，使用的QSAR模型都需要符合OECD制訂的關于QSAR模型構建和使用的驗證指導原則，包括明確的毒性終點、算法、模型應用域、適當?shù)臄M合優(yōu)度和模型機理解釋等。該五項原則受到國際社會廣泛認可，目前已經(jīng)成為QSAR模型的基本要求。

? 總結ICH M7分類評估應對措施